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Adv Sci | 上海科技大学戚炜课题组发现表观遗传药物治疗淋巴瘤新机制多梳抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)是组蛋白甲基转移酶,介导组蛋白H3第27位赖氨酸的甲基化修饰(H3K27me1/2/3),在癌症相关基因异常沉默中起到非常重要的作用。 近日,上海科技大学生命科学与技术学院戚炜课题组在学术期刊Advanced Science上在线发表题为“BMP-ACVR1 Axis is Critical for Efficacy of PRC2 Inhibitors in B-Cell Lymphoma” 的研究论文,阐明了PRC2抑制药物通过激活BMP-ACVR1通路抑制B细胞淋巴瘤生长的新机理。 PRC2的催化亚基EZH2可发生功能激活型点突变(EZH2Y641F等),是促进B细胞淋巴瘤发生的重要因素,在弥散性大B淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)中多发。尽管PRC2抑制剂他泽司他(Tazemetostat)已经上市并用于淋巴瘤的治疗,但对其药理机制缺乏系统的阐释。
戚炜课题组长期研究表观遗传蛋白机器PRC2在肿瘤及其他重大疾病中的病理机制和功能, 并进行创新药物研发。前期已报道PRC2抑制剂在肿瘤中激活天然免疫的机制和功能,参与研发了通过EED结合抑制PRC2的小分子化合物MAK683和HJM353。本研究通过全基因组CRISPR-Cas9筛选,与转录组RNA-seq和染色质免疫沉淀ChIP-seq进行整合数据分析,发现PRC2抑制剂通过激活BMP-ACVR1信号通路抑制B细胞淋巴瘤。
研究发现,在B细胞淋巴瘤BMP6、BMP7和ACVR1基因的启动子区中,PRC2可修饰染色质H3K27me3抑制其表达。而抑制PRC2,能够上调这些基因并且激活BMP-ACVR1信号通路。该机制在多个淋巴瘤细胞和移植瘤模型中均得到了验证。BMP-ACVR1信号通路的激活,可通过促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、阻滞细胞周期、促进细胞分化等机理,发挥对抗B细胞淋巴瘤的作用。ACVR1抑制剂或者ACVR1敲除显著阻抑BMP-ACVR1信号通路的激活,削弱PRC2抑制剂抗淋巴瘤的作用。BMP6、BMP7和ACVR1的高表达有利于B细胞淋巴瘤患者的预后。
在临床实践中,目前还没有指导他泽司他等PRC2抑制剂药物的生物标志物,这限制其临床应用。本研究提示BMP-ACVR1信号通路可以作为指导PRC2抑制剂用药的生物标志物,有着重要的转化和临床治疗指导意义。 图. PRC2抑制剂通过激活BMP-ACVR1信号通路抑制肿瘤的生长的模式图
上海科技大学常任副教授戚炜为通讯作者,上科大戚炜课题组毕业博士生、现博士后刘东东以及前助理研究员李真为共同第一作者,上海科技大学为第一完成单位。上科大张力烨研究员参与合作,上科大分子细胞平台、分子影像平台、实验动物平台和超算中心对本文提供了技术帮助。
论文链接 https://doi.org/10.1002/advs.202306499 |