基于RNAi和最近的CRISPR对数百种癌细胞系进行大规模功能丧失性（LoF）筛选有助于确定癌细胞生存所需基因及药物靶点。多个团队已系统分析了500个RNAi筛选和300多个CRISPR-Cas9筛选结果以定义癌症依赖性图谱（Cancer DepMap）【1-3】，Cancer DepMap的最终目标依据癌细胞依赖性基因和患者分子特征为其提供个性化治疗，因此，需要更全面地整合多组学筛选数据集以增强对癌症依赖性基因的理解，确定抗癌药物的候选靶标。

2024年1月11日，来自英国威康桑格研究所Mathew J. Garnett团队等在Cancer Cell杂志上合作发表了一篇题为 A comprehensive clinically informed map of dependencies in cancer cells and framework for target prioritization 的文章，他们利用多组学数据注释了930个癌细胞系，构建了第二代Cancer DepMap，并分析了来自CRISPR-Cas9筛选的分子标记与癌症依赖性之间的关系。

该团队整合了来自Sanger Project Score DepMap和Broad DepMap中针对27种癌症类型、17647个基因的全基因组CRISPR-Cas9筛选数据，以确定不同癌症类型的基因依赖性。与此同时，他们还整合了Score2数据集（包含来自CCLE和CMP数据库中癌细胞系的突变、基因拷贝数、蛋白组学、转录组和代谢谱等数据）的多组学特征，鉴定了除驱动基因之外的与依赖性相关的基因表达标记。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络可用来表示蛋白质之间的功能关系，于是他们尝试利用PPI网络来推断基因依赖性及其标记之间可能的功能关系，并找到最有可能与依赖性功能相关的标记。

之前的工作已经证明绘制癌症依赖性有助于确定候选抗癌靶点的优先顺序【2】，于是他们将靶基因耗尽后对细胞适应性的影响程度、依赖性标记的存在以及PPI结果作为加权因素来扩展这种方法，并根据已批准药物靶点与未批准靶点的优先级分数计算阈值，将此处的优先靶点定义为高于阈值的靶点。最终，他们确定了27种癌症类型的370个抗癌优先靶点，302个是癌症类型特异性的，196个是泛癌依赖性，其中有128个为两组共享。在构建优先靶标框架（包含临床数据和靶标的功能信息）后，他们估计了TCGA和TARGET数据库中涵盖20种癌症类型的6748名患者可以从此处确定的优先靶标开发药物中获益的比例，结果显示获益患者比例可能因癌症类型而存在很大差异。

总之，这项工作是迄今为止对癌症依赖性最全面的分析，强调了多组学数据集的重要价值，整合了丰富的基因组、实验和临床数据，以筛选候选抗癌靶标，实现根据患者的肿瘤分子谱为患者提供个性化治疗的最终目标。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.016

参考文献

1. Tsherniak, A., Vazquez, F., Montgomery, P.G., Weir, B.A., Kryukov, G.,Cowley, G.S., Gill, S., Harrington, W.F., Pantel, S., Krill-Burger, J.M.,et al. (2017). Defining a Cancer Dependency Map. Cell 170, 564–576.e16.

2. Behan, F.M., Iorio, F., Picco, G., Gonc¸ alves, E., Beaver, C.M., Migliardi, G.,Santos, R., Rao, Y., Sassi, F., Pinnelli, M., et al. (2019). Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR-Cas9 screens. Nature 568,511–516.

3. Boehm, J.S., Garnett, M.J., Adams, D.J., Francies, H.E., Golub, T.R., Hahn, W.C., Iorio, F., McFarland, J.